Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему: Иммуномодуляторы тимактид и ликопид в комплексном лечении диабетической ретинопатии при сахарном диабете 1-го типа

Оглавление диссертации Ветров, Юрий Дмитриевич :: 2006 :: Москва

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Современные представления о патогенезе диабетической ретинопатии (ДР) при сахарном диабете типа.

1.2. Классификация ДР.

1.3. Основные направления лечения и перспективы иммуномодулирующей терапии ДР.:

ГЛАВА 2. Материалы и методы.

2.1. Характеристика пациентов.А

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Офтальмологическое обследование.

2.2.2. Клинические методы исследования.

2.2.3. Иммунологические исследования.

2.2.4. Исследования показателей крови.

Статистический анализ материала

ГЛАВА 3. Комплексная клиническая и иммунологическая характеристика, некоторые биохимические и гемореологические параметры пациентов с ДР при СД I типа.

3.1. Особенности клинической и ангиографической картины ДР различных стадий при СД I типа.

3.2. Показатели общесоматического состояния пациентов с сахарным диабетом I типа.

3.3. Клинические проявления иммунной недостаточности.

3.4. Изучение клеточного и гуморального иммунитета на различных стадиях ДР.

3.4.1. Показатели Т- и В-клеточных звеньев иммунитета.

3.4.2. Изучение гуморального звена иммунитета.

3.4.3. Изучение циркулирующих иммунных комплексов.

3.4.4. Выявление аутоиммунных реакций к ткане-специфическим и - неспецифическим антигенам.

3.4.5. Характеристика фагоцитарного звена иммунитета.

3.4.6. Определение у пациентов с СД I типа антител к вирусу Эпштейна- Барр.

3.5. Изучение содержания гликозилированного гемоглобина на различных стадиях ДР.

3.6. Гемореологические показатели крови на различных стадиях

ГЛАВА 4. Клинико-иммунологическая эффективность комбинированного с «Тимактидом» лечения больных ДР при СДI типа.112.

4.1. Изучение влияния тимактида на развитие и прогрессирование ДР по результатам цветного фотографирования глазного дна и флюоресцентной ангиографии.

4.2. Изучение влияния иммунокоррекции тимактидом на показатели клеточного, гуморального звеньев иммунитета, факторов неспецифической защиты.

ГЛАВА 5. Клинико-иммунологическая эффективность комбинированного с «Ликопидом» лечения больных с ДР при СД I типа.152.

5.1. Изучение влияния ликопида на развитие и прогрессирование ДР по результатам цветного фотографирования глазного дна и флюоресцентной ангиографии.

5.2. Изучение влияния иммунокоррекции ликопидом на показатели клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета.174.

ГЛАВА 6. Сравнительный анализ клинической и иммунологической эффективности комбинированной с препаратами "Тимактид", "Ликопид", и традиционной терапии у пациентов с ДР при СД 1 типа.

6.1. Клиническая эффективность комбинированной с «Тимактидом», «Ликопидом» терапии и традиционного лечения.

6.2. Влияние традиционного и комбинированного с «Тимактидом» и «Ликопидом» лечения на показатели иммунного статуса в динамике 4и 12- 14 месяцев.

Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Ветров, Юрий Дмитриевич, автореферат

Диабетическая ретинопатия (ДР), по данным литературы, является одной из ведущих причин необратимой слепоты у лиц трудоспособного возраста. [7 -9, 24, 39, 40, 59, 102]. Особенностью ДР является длительное скрытое, без снижения зрения, течение. Значительное и, как правило, необратимое снижение зрительных функций развивается на поздних стадиях ДР, когда терапевтические методы лечения уже малоэффективны, а хирургические методы связаны с большими материальными затратами, необходимостью применения сложного высокоспециализированного оборудования, дорогостоящих расходных материалов. При этом в ряде случаев желаемый результат не достигается.

СД I типа (СД I) составляет 8 - 10% от общего числа больных сахарным диабетом. Рядом авторов СД I рассматривается как аутоиммунное заболевание генетической природы, ведущее к формированию аутоиммунного механизма повреждения клеток поджелудочной железы [7,8,39,40], в ходе которого развивается инсулиновая недостаточность и гипергликемия [11,27,29]. В основе патогенеза ДР лежат взаимодействия генетических, иммунологических и обменных нарушений, приводящих к изменению структуры сосудистой стенки [8,9,18,24). Важную роль в патогенезе СД и его осложнений, в т.ч. ДР, играют гемореологические изменения - увеличение количества тромбоцитов, синдром гиперкоагуляции, дезактивация факторов фибринолиза [40,41,74,76,206]. Течение СД и связанных с ним осложнений сопровождается значительными нарушениями функционирования иммунной системы, приводя к развитию синдрома вторичного иммунодефицита [7, 50, 52, 53, 58].

При СД I у больных с ДР наблюдаются изменения в клеточном, гуморальном, цитокиновом звеньях иммунитета [33, 138, 140]. По данным Зайцевой Н.С. (1997), изменения иммунной системы выявляются уже на ранних стадиях ДР. Это выражается в снижении относительного числа Т-лимфоцитов, угнетении функциональной активности лимфоцитов в РБТЛ с ФГА, снижении числа Т-киллеров, увеличении числа В-лимфоцитов и ЦИК в крови. Т-клеточный иммунодефицит на фоне гиперпродукции В-лимфоцитов и ЦИК, по мнению авторов, предшествует сосудистым поражениям сетчатки [53].

Лечение ДР носит комплексный характер и включает в. себя терапевтические и хирургические методы.

При медикаментозном лечении ДР применяются патогенетически ориентированные препараты, такие как ангиопротекторы [59], антиагреганты [56, 99], ферменты [2, 48, 67], фибринолитики [59], препараты, обладающие протеолитическим действием [20], антиоксиданты [26, 59, 60. 190], пептидные биорегуляторы [22, 128 - 130], препараты, снижающие уровень свободных радикалов [8, 18, 56].

В арсенале хирургических средств, в первую очередь, широко используется лазеркоагуляция сетчатки [6, 59, 91, 185]. Параллельно активно внедряются различные модификации витрэктомии, применяемые для удаления гемофтальма, шварт, глиальной ткани [55, 117] а также криоретинопексия [55, 59, 139, 140].

Несмотря на многообразие методов лечения, его результаты не всегда удовлетворяет как пациента, так и врача. Это заставляет, с одной стороны, совершенствовать применяемые хирургические методики и технологии, использовать новые инструменты и расходные материалы, а с другой стороны, побуждает изыскивать новые методы лечения ранних стадий ДР и совершенствовать диагностику поражения сетчатки. В связи с наличием у больных ДР (в том числе и на ранних стадиях) признаков вторичной иммунной недостаточности, а также исходя из значительной роли иммунных нарушений в патогенезе ДР, представляется возможным включение в традиционные схемы терапии препаратов с иммуномодулирующим действием. Препараты с иммуномодулирующим эффектом уже применялись в комплексной терапии СД [27, 50]. Установлено, что под влиянием Т-активина увеличивается содержание

Т-клеток, наблюдается тенденция к нормализации соотношения Т-хелперы/Т-супрессоры, снижается количество циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулина G. Происходят положительные микроциркуляторные, энергетические процессы в организме больного. Иммунотропные препараты (левамизол, продигиозан, тимоген) в лечении различных стадий ДР применяли Дегтяренко Т.В. [37], Федоров С.Н., Метаев С.В.[130].

Однако, по нашему мнению, недостаточно отражены некоторые аспекты применения иммуномодуляторов для лечения ДР, а именно - показания к использованию иммуномодуляторов при ДР, подходы к выбору конкретного препарата. Существующие работы показывают воздействие иммунокоррекции лишь на отдельные звенья иммунной системы, мало работ, посвященных изучению длительности клинического и иммуномодулирующего эффекта иммунокорректоров, недостаточно изучено влияние иммунокоррекции непосредственно на течение ДР. Таким образом, возможности, перспективы применения иммуномодуляторов в комплексном лечении ДР до конца не исследованы. Настоящая работа является попыткой поиска новых подходов к терапевтическому лечению ДР, основанных на изучении её иммунопатогенеза.

Стабилизация течения диабетической ретинопатии (ДР) путем коррекции иммунных нарушений с помощью включения в комплексную терапию пациентов с СДI типа иммуномодуляторов «Тимактид» и «Ликопид».

Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучение клинических и ангиографических симптомов ДР и их изменений в динамике 4-5и12-14 месяцевр

2. Изучение показателей иммунного статуса у пациентов с различными стадиями ДР при СД I в динамике 4-5 и 12-14 месяцев, определение инфицированности этих пациентов вирусом Эпштейна — Барр.

3. Изучение аутоиммунных нарушений и их взаимосвязь с клиническими характеристиками ДР/СДI.

4. Изучение некоторых гемореологических показателей в зависимости от стадии ДР в динамике 12-14 месяцев.

5. Оценка влияния иммуномодулятора «Тимактид» на течение ДР и показатели иммунного статуса в динамике 4-5и 12-14 месяцев.

6. Оценка влияния иммуномодулятора «Ликопид» на течение ДР и показатели иммунного статуса в динамике 4-5 и 12-14 месяцев.

7. Проведение сравнительного анализа клинической и иммунологической эффективности традиционной инсулинотерапии и комбинированного с иммунокорректорами лечения больных с ДР.

1. Впервые у пациентов с СД I типа на основе клинического и ангиографическош обследования прослежена динамика развития и быстрота прогрессирования основных симптомов ДР за период 4 — 5 и 12 — 14 месяцев. /

2. Впервые^-в—динамике 4-5 и 12 - 14 месяцев показано снижение иммунореактивности больных ДР - СД I типа.

3. У пациентов с различными стадиями ДР при СД I установлена высокая частота и широкий спектр органоспецифических и неорганоспецифических аутоантител и взаимосвязи их с длительностью и соматическими осложнениями СД, клиническими проявлениями ДР.

4. Впервые у пациентов с различными стадиями ДР/СД I выявлены изменения анатомо-морфологических характеристик эритроцитов и тромбоцитов - их объем.

5. Показано положительное влияние иммуномодулятора «Тимактид» на течение ДР при СД I и показатели иммунного статуса больного.

Применение тимактида позволило стабилизировать в течение 4-5 месяцев развитие начальных сосудистых изменений, геморрагической активности, некоторые показатели клеточного, гуморального иммунитета и фагоцитоза.

6. Показано выраженное положительное воздействие ликопида на течение ДР и иммунную систему. Позитивное влияние ликопида выражалось в стабильности практически всех изучаемых офтальмоскопических и ангиографических симптомов на протяжении 12-14 мес. Долговременное влияние ликопида проявлялось в сохранности в течение 12-14 мес. ряда показателей Т-клеточного, гуморального звеньев иммунитета и фагоцитоза.

7. Впервые у пациентов с ДР при СД I типа изучена частота обнаружения антител к капсидному и ядерному антигенам, ранним белкам вируса Эпштейна-Барр и показана связь наличия ААТ к ранним белкам ВЭБ с весенним периодом года.

1. Показана необходимость проведения флюоресцеинангиографического исследования глазного дна при длительности ИЗСД более 10 лет не реже 1 раза в 6 месяцев с целью выявления признаков ретинопатии.

2. Информация о временных интервалах прогрессировавия офтальмоскопических и ангиографических симптомов ДР позволит врачу оптимизировать схемы лечения, в том числе — включить в схемы лечения препараты с иммуномодулирующим действием.

3. В комплексной терапии ДР обосновано применение иммуномодулятора «Тимактид», оказывающего стабилизирующее влияние в течение 4-5 месяцев на состояние сетчатки и иммунного статуса.

4. В комплексном лечении ДР обосновано применение иммуномодулятора «Ликопид», обладающего положительным эффектом на состояние сосудистой стенки, геморрагической активности и ишемизации сетчатки, а также практически на все показатели иммунного статуса в течение 12-14 месяцев.

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты работы внедрены в практику работы Диабетологического центра Областной клинической больницы г. Твери, 1 и 2 глазных отделений Областной клинической больницы г. Твери, кафедры глазных болезней Тверской государственной медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту.

1.) Основными быстропрогрессирующими в течение 4 — 5 месяцев \ офтальмоскопическими признаками ДР являются изменения венозной сети ( и нарастание геморрагической активности.

2. Сахарный диабет I типа - генерализованное аутоиммунное заболевание, сопровождающееся нарушением в Т-клеточном, гуморальном, фагоцитарном звеньях иммунитета, что обусловливает целесообразность применения в комплексной терапии иммуномодуляторов.

3. Изменения морфо-анатомических характеристик эритроцитов - уменьшение их объема, ведущее к снижению их способности к транспорту кислорода, и тромбоцитов — увеличение их объема, способствующее развитию гипоксии и повышению агрегации тромбоцитов, увеличивая /риск ишемизации и микротромбирования, происходят параллельно нарастанию тяжести ДР. 4. Применение в комплексной терапии больных ДР иммуномодулятора «Тимактид» позволяет стабилизировать в течение 4 — 5 мес. начальные изменения вен и геморрагическую активность, нормализовать — численность Т^ео(|)^динрезистентньгхи^ Т-теофиллинчувствительных лимфоцитов, продукцию IgA,^^^^^^^^!©]^)^^ п°гл°тительнУю ^-T^JXtfмгCv'fcfc " Хч----способность неитрофилов.

5. Применение в комплексной терапии иммуномодулятора «Ликопид» позволяет стабилизировать в течение длительного времени - 12 - 14 мес. -практически все проявления ДР, и значительно улучшить показатели Т-теофиллинчувствительных лимфоцитов, ^иммунорегуляторного индекса, комплексообразования, фагоцитарной активности. Ipt^J/LS^ ^^

Результаты работы^ доложены на VII Всероссийском съезде офтальмологов (2000^VII Всероссийском форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (2002), III Международной конференции «Пролиферативный синдром в офтальмологии» (2004), III Всероссийском диабетологическом конгрессе (2004), VIII Всероссийском съезде офтальмологов (2005).

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 298 страницах, состоит из введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография состоит из 229 источников, включает 141 отечественную и 88 зарубежных работ. Работа иллюстрирована 117 таблицами и 36 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Иммуномодуляторы тимактид и ликопид в комплексном лечении диабетической ретинопатии при сахарном диабете 1-го типа"

1. Установлена этапность прогрессирования отдельных клинических симптомов ДР при СД I во временные интервалы. Быстротечное, в течение 4-5 мес. от начала клинической симптоматики ДР прогрессирование зафиксировано в отношении признаков венозной дисфункции. В последующие 8 - 10 месяцев прогрессировали геморрагическая активность, развитие микроаневризм, проявления макулопатии, признаки ишемии. Флюоресцентная ангиография является обязательным и необходимым методом диагностики поражений сетчатки на доманифестном офтальмоскопическом этапе ДР, особенно при длительности СД 1 более 10 лет.

2. В иммунопатогенезе ДР преобладающими факторами являются дефицит Т-теофиллинчувствительных лимфоцитов, нарастающий в зависимости от тяжести ДР, гипериммуноглобулинемия классов G,A,M, сниженная фагоцитарная активность нейтрофилов.

3. Диабетическая ретинопатия при СД I типа - многофакторное генерализованное аутоиммунное заболевание. ААТ различной специфичности взаимосвязаны с длительностью СД, повышенной проницаемостью сосудов сетчатки, поражением нервной ткани, высокой частотой инфекционных заболеваний, полигландулярной заинтересованностью.

4. Патогенетическими факторами развития микроангиопатий и ишемии, наряду с уже известными, следует считать впервые выявленные изменения морфоанатомических характеристик эритроцитов и тромбоцитов: уменьшение объема эритроцитов и увеличение объема тромбоцитов.

5. Установлены преимущество и высокая лечебная и иммуномодулирующая эффективность тимактида в комплексном лечении диабетической ретинопатии. Использование тимактида обусловило достоверное сдерживающее в течение 4 — 5и12—14 месяцев воздействие на развитие венозных изменений, геморрагической активности на препролиферативной стадии ДР. «Кратковременный» (4 -5 мес.) положительный эффект обнаружен на Т-тфч субпопуляцию лимфоцитов, продукцию IgA и поглотительную способность нейтрофилов.

6. . Установлены преимущество и высокий долговременный на протяжении 12-14 месяцев лечебный и иммуномодулирующий эффект комплексного с ликопидом лечения: сдерживающий эффект на сосудистую недостаточность, геморрагическую активность, экссудативные проявления, проницаемость сосудистой стенки, развитие микроаневризм, состояние ишемизации на непролиферативной и препролиферативной стадиях ДР и длительный иммуностимулирующий эффект на субпопуляцию Т-тфч лимфоцитов, нормализующий - на иммунорегуляторный индекс, показатели комплексообразования и фагоцитарной функции нейтрофилов.

7. Выявлена широкая распространенность вируса Эпштейна — Барр среди больных ДР/СД I и взаимосвязь ранних антител EA-IgG и VCA-IgM -свидетелей активной инфекции с весенним периодом года, что предопределяет проведение сезонных профилактических мероприятий.

1. Положительные результаты применения комбинированной с тимактидом и ликопидом терапии ДР при СД I позволяют рекомендовать их для клинического использования у пациентов с различными, преимущественно ранними стадиями ДР.

2. Наличие достоверного позитивного влияния тимактида и ликопида на показатели иммунного статуса позволяет использовать данные препараты для коррекции иммунодефицитного состояния у пациентов с различными стадиями ДР при СД I.

3. Прием тимактида пациентам с ДР при СД I рекомендуется в виде таблеток по 0,00025 г 1 раз в 4 дня в 17 - 18 часов за 1 час до еды. Курс лечения - 40 дней. Повторный профилактический курс — через 4 — 5 месяцев.

4. Прием ликопида пациентам с ДР при СД I рекомендуется в виде таблеток по 0,0001 г по 2 таблетки 1 раз в день за 30 минут до еды сублингвально. Курс лечения - 10 дней. Повторный профилактический курс - через 1 год.

5. Для контроля лечения целесообразно проводить флюоресцентную ангиографию и иммунологические исследования каждые 4 — 5 месяцев.