Применение препаратов висмута трикалия дицитрата при воспалительных заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки

настоящее время, несмотря на большое число публикаций, методических рекомендаций по профилактике и лечению язвенной болезни (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), сохраняется высокая распространенность данной патологии, в т. ч. и у лиц трудоспособного возраста. Практикующие врачи, опираясь на знания механизмов формирования заболевания, применяют в лечении данной патологии препараты, не только снижающие уровень кислотной продукции, но и обладающие защитным и цитопротективным действием. К данной группе лекарственных препаратов относится висмута трикалия дицитрат (ВТД). В статье описаны результаты различных сравнительных исследований по применению ВТД при эрозивно-язвенных поражениях желудка и ДПК и хронических гастритах. Представлены данные, касающиеся повышения эффективности и преодоления резистентности стандартной эрадикационной терапии, достижения ремиссии и снижения частоты рецидивирования заболевания путем добавления к схеме ВТД, в т. ч. согласно рекомендациям Маастрихт V. Приведены основные свойства (в т. ч. и антимикробные), механизмы действия, показания и данные по безопасности применения препаратов висмута.

Ключевые слова: висмута трикалия дицитрат, Helicobacter pylori, Новобисмол, антихеликобактерная активность, противоязвенный препарат, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, антибиотикорезистентность, ингибиторы протонной помпы, механизм действия, клиническая фармакология.

Для цитирования: Шиндина Т.С., Кропова О.Е., Максимов М.Л. и др. Применение препаратов висмута трикалия дицитрата при воспалительных заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки. РМЖ. 2017;10:703-706.

The use of bismuth tricalium dicitrate preparations for the treatment of inflammatory diseases of the stomach and duodenum Shindina T.S. 1 , Kropova O.E. 1 , Maksimov M.L. 2 , Shishlacheva O.V. 1 , Loshchinina Yu.N. 3

1 Clinic №5 of the Facilities and Property Management Office under the RF President, Moscow 2 Scientific Center for Expertise of Medical Applications, Moscow 3 Treatment and Rehabilitation Center of MEDT of Russia, Moscow

Currently, despite a large number of publications, methodological recommendations for the prevention and treatment of gastroduodenal ulcer, the prevalence rate of this pathology remains high among people of working age. Mechanisms of the formation of the disease make the doctors use not only drugs that reduce the level of acid production, but also have a protective and cytoprotective effect. This group of medicines includes bismuth tricalcium dicitrate. The article describes the results of various comparative studies on the use of bismuth tricalium dicitrate in erosive and ulcerative lesions of the stomach and duodenum and chronic gastritis. There are data on increasing the efficacy and overcoming the resistance of standard eradication therapy to achieve remission and reduce the frequency of recurrence by adding tricalium dicitrate to the bismuth scheme, according to the recommendations of Maastricht-V. The article presents the main properties (including antimicrobial ones), mechanisms of action, indications and data on the safety of the use of bismuth preparations.

Key words: bismuth tricalium dicitrate, antibiotic resistance, proton pump inhibitors, eradication, mechanism of action, bismuth subcitrate colloid, bismuth titrate dicitrate, clinical pharmacology, bismuth preparations, antihelicobacter activity, antiulcer medication, gastroduodenal ulcer, preparations of colloidal bismuth, eradication of H.pylori, Novobismol. For citation: Shindina T.S., Kropova O.E., Maksimov M.L. et al. The use of bismuth tricalium dicitrate preparations for the treatment of inflammatory diseases of the stomach and duodenum // RMJ. 2017. № 10. P. 703–706.

Статья посвящена возможностям применения препаратов висмута трикалия дицитрата при воспалительных заболеваниях ЖКТ

Этиология и патогенез ЯБ изучены достаточно хорошо. Общим началом в процессе образования пептических повреждений слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта следует считать нарушение равновесия между силой воздействия факторов агрессии и эффективностью противостояния им механизмов защиты. К условно повреждающим факторам агрессии следует отнести те эндогенные химические соединения, которые и в нормальных условиях постоянно контактируют с покровным эпителием пищевода, желудка, ДПК. К ним относятся желудочный сок, содержащий 0,16 N соляную (хлористоводородную) кислоту, пепсин, липазу и желчь, в состав которой, в свою очередь, входят гипертонические растворы различных химических соединений и олеиновая кислота, оказывающие повреждающее действие на слизистую желудка при частых рефлюксах желчи в антральный отдел желудка (табл. 1) [3].

В последние годы в научной литературе данные о значении факторов защиты при кислотозависимых заболеваниях встречаются редко. Связано это с тем, что в настоящее время при обсуждении вопросов профилактики и лечения ЯБ подтверждается большое значение эрадикации H. pylori и применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) [4]. При этом повышение резистентности Н. pylori к антибиотикам ведет к поиску терапии, помогающей преодолеть антибиотикорезистентность и дающей возможность выбора для каждого конкретного больного наиболее оптимального плана диагностики и лечения. Также не стоит забывать о том, что, по данным ряда исследователей, Н. pylori выявляется не у всех больных с ЯБ, и эта группа составляет от 13 до 30% [5]. С учетом всех факторов, влияющих на развитие воспалительного процесса в желудке и ДПК, подход к лечению должен быть комплексным. Для повышения эффективности лечения воспалительных заболеваний желудка и ДПК гастроэнтерологи и терапевты применяют препараты висмута трикалия дицитрата (ВТД), обладающие широким спектром действия. Соединения висмута вошли в медицинскую практику со времен Средневековья, а первый научный доклад о содержащем висмут препарате для лечения диспепсии был сделан в 1786 г. На сегодняшний день наиболее часто используемым среди таких препаратов является ВТД [6]. Различные формы соединений висмута представлены в таблице 2.

ВТД во многих странах используется в качестве безрецептурного препарата для быстрого купирования изжоги, тошноты и диареи. Механизмы действия ВТД: 1. Гастропротективное действие. А. Защитное действие: – снижение активности пептина; – связывание солей желчных кислот; – образование плотного альбумината на поверхности язвенного дефекта и слизистой ЖКТ. Б. Цитопротективное действие: – увеличение образования простагландинов: а) увеличение секреции слизистой и бикарбонатов; б) улучшение микроциркуляции; – фиксация EGF (эпидермального фактора роста) в зоне язвенного дефекта; – стимуляция репаративно-регенеративных процессов. 2. Антимикробное действие: – снижение подвижности H. pylori и его адгезии к эпителиальным клеткам; – нарушение целостности и функции цитоплазматической мембраны H. pylori; – подавление ферментативных систем H. pylori; – нарушение метаболизма никеля, железа и цинка; – ингибирование синтеза АПФ, белка и компонентов мембран; – подавление уреазы, каталазы, алкогольдегидрогеназы, липазы/фосфолипазы H. pylori; – проникновение в эпителиоциты с последующим влиянием на бактерии внутри клеток. Механизм антибактериального действия ВТД связан с нарушением не только адгезии микроорганизмов к эпителию слизистой оболочки, но и синтеза АТФ в бактериальной клетке. Так, в исследовании in vitro инкубация H. pylori с ВТД приводила к выраженному угнетению роста микроорганизма и его последующей гибели. Благодаря антихеликобактерной активности препараты коллоидного висмута позволяют повысить или сохранить эффективность эрадикационной терапии, особенно в условиях растущей антибиотикорезистентности H. рylori. Антихеликобактерный моноэф-фект ВТД составляет в среднем 14–40% [7]. Основными показаниями к применению ВТД являются: – ЯБЖ и ДПК в фазе обострения (в т. ч. ассоциированная с H. pylori); – хронический гастрит и гастродуоденит в фазе обострения (в т. ч. ассоциированные с H. pylori); – синдром раздраженного кишечника, протекающий преимущественно с симптомами диареи; – функциональная диспепсия, не связанная с органическими заболеваниями ЖКТ.

Несмотря на то, что висмут относится к тяжелым металлам, он и его соединения считаются нетоксичными. Нетоксичность соединений висмута объясняется преимущественно их нерастворимостью в нейтральных водных растворах и биологических жидкостях и крайне низкой биодоступностью. Низкая биодоступность связана с тем, что висмут практически не всасывается в кровь и именно поэтому проявляет свой максимальный эффект в ЖКТ. Большинство соединений висмута являются даже менее токсичными, чем хлорид натрия [8]. Так, например, C. Ford et al. в рамках метаанализа, проведенного по публикациям баз Medline и Embase, включающего 35 рандомизированных контролируемых исследований с участием 4763 пациентов, пришли к выводу, что терапия ЯБЖ с использованием препаратов висмута безопасна и хорошо переносится. Наиболее часто встречающимся побочным эффектом является потемнение стула за счет образования сульфида висмута [9]. Этот эффект не опасен для здоровья пациента и не требует отмены препарата. Но следует предупреждать пациента о таком эффекте во избежание самостоятельной отмены терапии. У очень небольшой части больных может встречаться легкое кратковременное повышение уровня трансаминаз, однако оно исчезает после окончания курса терапии [10]. В работе А.С. Сухих, Е.Ю. Плотниковой и соавт. (2014) сравнивались характеристики инфракрасных спектров 2-х наиболее востребованных лекарственных форм ВТД – препаратов Новобисмол и Де-Нол [11]. Спектральные характеристики изучались на инфракрасном фурье-спектрометре «ФСМ-1202» (Россия). Данное исследование показало полную фармацевтическую эквивалентность исследованных препаратов. Результаты исследования представлены на рисунке 1.

В ФГБУ «3-й Центральный военный клинический госпиталь им. А.А. Вишневского» Минобороны РФ (Москва) проводилось исследование, целью которого было сравнение эффективности и безопасности препаратов коллоидного висмута Новобисмол и Де-Нол в лечении ЯБ. Обследовано 212 пациентов: 83 – с ЯБЖ, 129 – с ЯБ ДПК. Все пациенты были разделены на 2 группы, в которых применялись препараты коллоидного висмута как для рубцевания язвенного дефекта, так и для проведения эрадикации H. pylori. В обеих группах пациентов, использовавших препараты коллоидного висмута, отсутствовали достоверные различия по срокам рубцевания язвенных дефектов, динамике болевого и диспепсического синдромов, эрадикации H. pylori. При применении препаратов Новобисмол и Де-Нол серьезных побочных эффектов не выявлено [12]. Следует отметить, что препараты висмута используются и при различных формах гастрита. Так, в своем докладе, прозвучавшем в рамках ХХIII научно-практической конференции, посвященной заболеваниям органов пищеварения (актуальные вопросы диагностики и фармакотерапии с позиции доказательной медицины), д.м.н., профессор О.Н. Минушкин представил данные о клинической эффективности, безопасности и переносимости препарата Новобисмол у пациентов с хроническим гастритом (ХГ) в фазе обострения. В исследовании участвовали 30 пациентов обоего пола в возрасте от 18 до 80 лет с основными формами ХГ в фазе обострения: 5 пациентов с аутоиммунным гастритом, 17 – с ХГ, ассоциированным с H. pylori, 8 – с ХГ, не ассоциированным с H. pylori. В процессе наблюдения и по результатам комплексного лабораторно-инструментального обследования нежелательных явлений у пациентов, принимавших препарат Новобисмол, не зарегистрировано. Все пациенты по окончании лечения отметили хорошую переносимость и значительный положительный эффект исследуемого препарата на клинические проявления ХГ; 3-е больных указали на металлический привкус во рту, 1 – на сладкий привкус, но это не мешало приему препарата и не влияло на лечение. Таким образом, результаты исследования монотерапии препаратом Новобисмол продемонстрировали его положительную клиническую, эндоскопическую, морфологическую эффективность. Зафиксировано значительное снижение клинических проявлений: купирование болевого синдрома (100% случаев), снижение частоты и интенсивности проявлений симптомов желудочной диспепсии. У 4–х (13,3%) пациентов сохранилась изжога, у 2-х (6,6%) – чувство тяжести в эпигастрии после еды. Эти проявления, скорее всего, по мнению докладчика, были обусловлены нарушенной моторикой по типу функциональной диспепсии. Отмечались отчетливая положительная динамика состояния слизистой оболочки желудка, эпителизация эрозий, уменьшение степени воспаления и обсемененности слизистой оболочки H. pylori. Прием препарата Новобисмол в течение 4 нед. оказался безопасным для пациентов, что подтверждено данными субъективных, физикальных и лабораторных исследований [13]. Согласно рекомендациям Маастрихт V по диагностике и лечению H. рylori, в регионах с высоким уровнем (более 15%) резистентности к кларитромицину рекомендуют использовать схему квадротерапии, которая включает, помимо ИПП и антибиотиков, препараты ВТД [14], например, Новобисмол. Их преимущество состоит в том, что не существует естественной или приобретенной резистентности H. рylori к ионам висмута. Сочетание 2-х базисных препаратов – ИПП и ВТД с 2 антибиотиками позволяет преодолеть резистентность штаммов H. pylori к производным нитримидазолов либо кларитромицину.